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L’immunité innée

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L’immunité innée

Message  Admin le Dim 2 Oct - 3:30

L’immunité innée

I) Les modules constitutifs

1) La peau
2) Les muqueuses

II) Les modules induits

1) Phagocytose & opsonisation
2) La réaction inflammatoire

a) Libération des cytokines
b) Conséquence de la libération des cytokines
c) La diapédèse


I) Les modules constitutifs

La barrière cutanéo-muqueuse est en contact avec les virus, parasites et bactéries. Elle empêche leurs adhésions par des mécanismes mécaniques, chimiques ou biologiques, et comporte deux éléments : la peau et les muqueuses.

1) La peau

La peau est un épithélium multi-stratifié kératinisé entourant toute la surface externe de l’Homme et qui est une barrière très efficace contre des intrusions de tout type ; elle joue ainsi le rôle de :

- Barrière mécanique au développement bactérien, virale et parasitaire, grâce à une faible perméabilité et à la desquamation de la peau.

- Barrière chimiques présentant des protéines et des peptides anti-microbiens. Les peptides ont trois modes d’actions, en effet ils peuvent entraîner : une rupture mécanique des membranes bactériennes, une déstructuration enzymatique des membranes bactériennes et une séquestration de nutriment.

- Barrières biologiques présentant une flore commensale qui est un ensemble de bactéries se situant sur la peau et les muqueuses et jouant un rôle important de barrière.

2) Les muqueuses

Les muqueuses possèdent un épithélium uni- ou multi-stratifié non kératinisé et sont donc plus sensibles aux différentes attaques infectieuses. Elles ont donc dues développer un moyen de défense supplémentaire : le mucus.

Le mucus contient des sucres, que l’on appelle des leurres, étant donné que ce sont des récepteurs bactériens solubles. Il joue également un rôle de barrière mécanique dans le sens où il forme une substance visqueuse emprisonnant les éléments étrangers et qui sera ensuite éliminée par expectoration. Finalement le mucus contient des substances anti-microbiennes tout comme la peau.

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II) Les modules induits

Une fois l’agent infectieux dans l’organisme, les modules induits prennent le relai. En effet, une fois reconnu (interaction PRR-PAMP), l’agent infectieux sera phagocyté par une cellule phagocytaire qui sera à l’origine de la formation du signal danger, et qui activera ainsi la réaction inflammatoire à l’endroit où elle est rentrée en contact avec l’agent pathogène. L’activation de la réaction inflammatoire se fera grâce à des cytokines.

1) Phagocytose & opsonisation

Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose. La phagocytose est un phénomène induit qui peut se faire de deux manières différentes, suivant la résistance de la bactérie considérée :

- sans opsonisation, on est alors face à une interaction directe entre le récepteur et l’antigène. La reconnaissance se fait grâce aux PRR membranaires : récepteurs MMR (pour « Macrophage Mannose Receptor »), récepteurs aux lectines, et récepteurs scavengers.

- avec opsonisation, l’interaction nécessite cette fois-ci une molécule intermédiaire qui joue le rôle d’adaptateur, on les appelle des opsonines. Les opsonines sont souvent associées aux anticorps, mais on compte également les composants du complément, les protéines MBP (pour « Mannan Binding Protein »), et la protéine CRP (pour « C-Reactive Protein »).

La phagocytose se réalise en différentes étapes :

1. L’opsonisation (non obligatoire) correspond à l’attache des opsonines tout autour de la bactérie.

2. Le chimiotactisme permet d’attirer les macrophages vers la bactérie opsonisée, et ceci grâce aux chimiokines.

3. La phase d’adhérence correspond à la reconnaissance spécifique des opsonines présentes à la surface de la bactérie par des récepteurs de la membrane plasmique des macrophages. Cette phase déclenche la phagocytose proprement dite.

4. La phase rhéologique correspond à la formation de prolongements cytoplasmiques que l’on appelle des pseudopodes enveloppent entièrement la bactérie. Il y a ainsi formation d’une vacuole dans laquelle se trouve la bactérie ; on appelle cette vacuole le phagosome.

5. La phase de destruction correspond à la digestion de la bactérie par fusion du phagosome avec des lysosomes, formant ainsi le phago-lysosome. La digestion sera réalisée par différents mécanismes : acidification, hydrolysation par des enzymes hydrolytiques (lysozyme, protéase), production de dérivés toxique de l’oxygène (ions superoxydes), production de dérivés nitrés.

Parmi les phagocytes on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires.


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2) La réaction inflammatoire:

a) Libération des cytokines:

Les cytokines sont libérées suite à l’activation du signal danger induit par les interactions PAMP-PRR. Cette interaction va déclencher la réponse inflammatoire, correspondant à la sécrétion de facteurs solubles qui permettent le recrutement de cellules au site de l’inflammation :

- Les cytokines pro-inflammatoires : le TNF-α, les chimiokines et les interleukines IL-1, IL-6, IL-12 et IL18.

- Les substances vasodilatatrices : le monoxyde d’azote (NO) et les prostanoïdes.

- Les cytokines anti-inflammatoires : l’interleukine-10 et le TNF-β, jouant un rôle de régulation de la réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne devienne pas exagérée et donc pathologique.

b) Conséquences de la libération des cytokines:

Les conséquences sont de différents types :

- Vasodilatation, induite par le monoxyde d’azote (NO), permettant une augmentation de la perméabilité vasculaire.

- Expression de molécules d’adhésion (sélectines et immunoglobulines) sur les cellules endothéliales, induite par le TNF-α et facilitant ainsi la diapédèse.

- Coagulation induite par le TNF-α et permise par l’apparition sur l’endothélium des petites molécules qui vont favoriser la coagulation dans les capillaires, inhibant ainsi la propagation sanguine des micro-organismes infectieux. Cette propagation peut cependant se faire par la circulation lymphatique. Attention si le TNF-α est présent en trop forte concentration il y a des risques de choc septique.

- Activation de la phase de réponse aiguë de l’inflammation qui permet elle-même la synthèse de protéines de l’inflammation ; ici les cytokines pro-inflammatoires vont agir au niveau d’organes plus éloignés :

o IL-1 va agir au niveau de l’hypothalamus, induisant la synthèse de prostaglandine à l’origine de la fièvre.

o Au niveau de la moelle osseuse il y aura induction de la synthèse de facteurs de croissance.

o L’effet sera cependant le plus important au niveau du foie et sera activé principalement par IL-6 mais également par IL-1 et TNF-α. Cet effet consiste en l’induction de la synthèse des protéines de la phase de réponse aigue de l’inflammation :

+ La protéine CRP (C-Reactive protein) fait parti des PRR solubles, et joue le rôle d’opsonine en se fixant sur les microorganismes pathogènes. Elle est également utilisée en tant que marqueur de l’inflammation aiguë, dosable dans le sang. En effet sa concentration augmente de 1000 fois lors d’une inflammation.

+ La protéine MBP a aussi un rôle d’opsonine en se fixant sur des résidus mannose présent à la surface des bactéries, et permet ainsi l’activation du complément .

- Synthèse de fibrinogène et des facteurs du complément, qui est induite par les interleukines IL-12 et IL-18, et qui permet la modulation de l’activation des lymphocytes T.

- Recrutement de cellules phagocytaires par chimiotactisme grâce aux chimiokines. En effet ce sont les macrophages et les cellules résidentes qui rentreront généralement en premier en contact avec l’agent pathogène. Il y aura ainsi recrutement des autres cellules immunitaires et particulièrement des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative (cf. chapitre De l’immunité innée à l’immunité adaptative).


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c) La diapédèse:

La diapédèse correspond au passage des cellules immunitaires sanguines vers différents tissus cibles. Les polynucléaires et monocytes passeront généralement vers les tissus conjonctifs, soit de manière constitutive soit suite à une infection. Les lymphocytes quant à eux iront préférentiellement vers les organes lymphoïdes qui ne possèdent pas un endothélium classique mais ce que l’on appelle des veinules endothéliales hautes (HEV) qui présentent des cellules cubiques dont les jonctions sont relativement lâches. Elle se fait en plusieurs phases :

1. La phase de capture correspond au rapprochement de la cellule vers l’endothélium.

2. La phase d’adhésion labile et de roulement (ou rolling) est due à des liaisons entre des sélectines exprimées par les cellules immunitaires et des mucines (protéines fortement glycosylées) présentées à la surface de l’endothélium. Ces interactions permettent encore à la cellule d’effectuer des roulements à la surface de la membrane endothéliale.

3. La phase d’adhésion forte bloque la phase de roulement et est permise par des interactions supplémentaires entre des intégrines (LFA-1) présentent à la surface des cellules phagocytaires ou des lymphocytes, et des immunoglobulines (I-CAM) présentent à la surface de l’endothélium. Mais les intégrines rentrant en jeu dans cette liaison sont en temps normal sous forme inactive, et passent sous forme active uniquement après interaction entre des chimiokines exprimées de manière constitutive dans la membrane l’endothélium et leurs récepteurs présents à la surface des cellules voulant passer l’endothélium.

4. La phase de transmigration correspond au passage de la cellule immunitaire à travers deux cellules endothéliales par dissociation locale des jonctions intercellulaires. Au niveau de la moelle osseuse les cellules peuvent traverser l’endothélium par des mailles présentent au niveau du tissu endothélial.

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Les cellules NK
La cellule NK (cellule « Natural Killer ») fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56. La spécificité de ces cellules est d’être capable de lyser des cellules malades sans nécessiter d’activation préalable et sans rentrer en contact avec l’agent pathogène.

I) Caractéristique structurale des cellules NK

II) Mécanisme d’action des cellules NK

1) Théorie du « missing self »
2) Mécanisme ADCC


I) Caractéristique structurale des cellules NK

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules du CMH1, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

- des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.

- des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules du CMH1 qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.

La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule du CMH1, d’où sont nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».

La cellule NK exprime également :

- Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à la transmission du signal intracellulaire, le récepteur activateur ne présentant pas de régions intracellulaires.

- Un récepteur RFc qui reconnait les fragments constants (Fc) des anticorps IgG. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Le récepteur RFc n’est autre que le cluster de différenciation CD16.

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II) Mécanisme d’action des cellules NK:

Les cellules NK agissent de deux manières différentes afin de jouer leur rôle de cellule tueuse :

- Par une réaction d’activation-inhibition qui suit la théorie du « missing self ».
- Par reconnaissance des anticorps suivant le mécanisme ADCC (pour « Antibody Dependant Cell mediated Cytotoxicity ») qui procure à la cellule NK une cytotoxicité dépendante des anticorps.

1) Théorie du « missing self »

Les cellules NK sont activées suivant la « théorie du missing self ». On est face à deux situations :

- Dans les conditions normales la cellule cible présente à sa surface le ligand activateur et les molécules du CMH-I. Le récepteur activateur est donc activé de manière permanente. Mais la transmission du signal par DAP-12 est inhibée par la liaison des molécules du CMH-I au récepteur inhibiteur.

- Lorsqu’on est en présence de cellule anormale (cellule infectée, cellule tumorale …), très souvent l’infection ou cancérisation d’une cellule entraine une modification de l’expression des molécules du CMH-I afin de ne pas être reconnu par les LT. De cette manière l’inhibition des cellules NK va être levée et le signal est transmis par DAP-12 permettant la lyse de la cellule cible.


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http://www.cours-pharmacie.com/images/missing-self-NK.png


Il est important de préciser ici que, comme dit dans les postes précédent, certaines cellules de l’organisme ne présentent pas les molécules du CMH-I, elles risqueraient donc de se faire attaquer par les cellules NK. Mais ceci n’en ai rien, car il existe un phénomène de sélection au niveau des tissus qui empêche l’action des cellules NK.

2) Mécanisme ADCC:

Les anticorps (Ig-G) jouent un rôle d’opsonine pour la phagocytose, mais pour des cellules entières les anticorps se fixent sur des antigènes à la surface (reconnaissance des cellules tumorales …).

Les cellules NK présentent des récepteurs RFc qui vont reconnaitre le fragment Fc des anticorps (partie constante) induisant la lyse de la cellule cible.

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