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LE SYSTEME IMMUNITAIRE CELLULES, MOLÉCULES ET ORGANES DE L'IMMUNITÉ

LE SYSTEME IMMUNITAIRE
CELLULES, MOLÉCULES ET ORGANES DE L'IMMUNITÉ
Dr Jean-Claude LEMAHIEU
L'immunité désignait initialement la résistance d'un organisme vis-à-vis d'un agent infectieux.
Cette définition s'est ensuite élargie à l'ensemble des réactions tendant à éliminer des substances étrangères.
L'immunité met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l'évolution des espèces :
• l'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des cellules responsables de la phagocytose,
• l'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de la reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa destruction ; elle garde le souvenir de la rencontre.
Chez les Vertébrés, l'immunité non spécifique et l'immunité spécifique sont étroitement intriquées.
Le soi et le non-soi : les protéines membranaires
La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire :
• reconnaisse certaines structures qui lui sont spécifiques et qui constituent le soi,
• les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituent le non-soi.
les protéines membranaires
Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la membrane cytoplasmique des cellules : ce sont les protéines membranaires.
Toute cellule possède un ensemble de protéines membranaires intervenant dans les communications inter-cellulaires.
Ces molécules de surface assurent une double fonction :
• une fonction de reconnaissance : elles peuvent reconnaître un ligand spécifique (molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire d'une autre cellule ou médiateur soluble).
• une fonction effectrice : permettre l'adhésion des cellules et/ou délivrer à la cellule reconnue des signaux qui seront captés par des enzymes membranaires ou cytosoliques et transmis au noyau pour activer ou inhiber l'expression de certains gènes.
Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de ses molécules de surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus sensible ou temporairement réfractaire au signal.
Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation d'anticorps produits en immunisant la souris contre des leucocytes humains :
On obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces anticorps sont regroupés en classes de différenciation et les antigènes reconnus sont désignés par le préfixe CD.
L'emploi de ces anticorps permet de distinguer différentes catégories de lymphocytes.

Le soi : des protéines membranaires
Certaines protéines membranaires constituent le soi.
Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (anciennement HLA pour human leucocytes antigens).
Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes :
• les gènes de classe I sont les gènes A,B,C
• les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR

Ces molécules forment une "niche" au sein de laquelle les peptides (P) sont accrochés
Les gènes codant ces molécules sont extrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existe un très grand nombre d'allèles pour chacun de ces gènes.
Ces gènes sont codominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine membranaire.
• les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l'organisme.
• les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules nucléées.
À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II, on trouve 12 molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels).
Le nombre des combinaisons possibles est très grand et la probabilité de retrouver la même combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement improbable : les molécules du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu.
Les molécules de classe I ou II ont la propriété de s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques)
Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines extracellulaires endocytées.
Le système immunitaire
Le système immunitaire est un ensemble complexe de cellules d'organes et de molécules.
Le système lymphoïde est composé d'organes lymphoïdes centraux et d'organes et de tissus lymphoïdes secondaires et constitué de lymphocytes, de macrophages et de cellules spécialisées dans la présentation des antigènes, localisés dans des organes et des tissus.
- les organes lymphoïdes centraux


Les organes lymphoïdes centraux sont les organes de maturation et le site majeur de la lymphopoïèse.
À partir de cellules lymphoïdes issues de la moelle osseuse :
• le thymus produit les lymphocytes T
• la bourse de Fabricius produit les lymphocytes B
chez les Vertébrés l'équivalent de la bourse de Fabricius est la moelle osseuse elle-même.
Au cours de leur développement dans les organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes se différencient et vont acquérir leur compétence. C'est là que seront sélectionnées les cellules utiles : celles qui possèdent la capacité de reconnaître les antigènes étrangers à l'organisme.
A l'issue de leur maturation, les lymphocytes sélectionnés sont libérés dans la circulation sanguine.
- les organes et tissus lymphoïdes périphériques
comprennent des organes encapsulés, les ganglions lymphatiques et la rate, et des accumulations de tissu lymphoïde distribué principalement au niveau des muqueuses, le système immunitaire commun aux muqueuses ou MALT (pour Mucosa-associated lymphoïd tissue).
Ces organes et tissus sont colonisés par les lymphocytes immunocompétents produits dans les organes centraux. Leur organisation permet les interactions de l'antigène avec les cellules.
Les organes lymphoïdes secondaires assurent une partie du renouvellement des lymphocytes au cours des divisions cellulaires qui sont déclenchées par la reconnaissance de l'antigène et ont pour but d'amplifier la réponse immunitaire une fois qu'elle a été initiée.

LES CELLULES DE L'IMMUNITÉ
Plusieurs types cellulaires participent au développement des réactions immunitaires spécifiques :
o les lymphocytes,
o les cellules présentatrices d'antigène
I - les lymphocytes
Les lymphocytes sont présents dans le sang, la lymphe et dans tous les organes lymphoïdes.
Dans le sang, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des leucocytes.
Deux types principaux de lymphocytes coexistent : les lymphocytes T et les lymphocytes B. Ils ont le même aspect en microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue pas).
Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines membranaires CD caractéristiques.
Les lymphocytes T et B doivent leur nom à l'organe où se fait leur maturation :
• le thymus pour les lymphocytes T.
• l'équivalent humain de la bourse de Fabricius des oiseaux pour les lymphocytes B, qui est la moelle osseuse.
Les lymphocytes B et T sont les cellules effectrices de l'immunité spécifique. L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire capable de reconnaître spécifiquement un antigène.
Chaque lymphocyte porte un récepteur lui permettant d'identifier un motif chimique (peptidique : 8 à 15 acides aminés ou polysaccharidique : 5 à 6 sucres). Le motif de l'antigène reconnu par le récepteur s'appelle un déterminant antigénique ou épitope :

L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définit le répertoire immunologique d'un organisme. On estime à 107 le nombre de récepteurs différents.
Les lymphocytes B

Le récepteur pour l'antigène s'appelle le BCR (B cell receptor). C'est une immunoglobuline membranaire (Igm).
A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 105 molécules de BCR. Toutes ces molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'Igm. Un lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope :
chaque molécule d'Igm possède deux sites reconnaissant spécifiquement l'épitope.
Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissent directement les antigènes, qu'ils soient solubles et circulants dans le milieu intérieur ou qu'ils soient particulaires (parasite, bactérie, virus ou cellule).
Un antigène possède le plus souvent plusieurs déterminants antigéniques différents (un antigène est une mosaïque d'épitopes) et sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B.
Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenter un même épitope : un même lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un même épitope.
Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des cellules nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en fait des cellules présentatrices d'antigènes.
Les lymphocytes B possèdent également :
• des récepteurs CR (CR – complement receptor) pour le composant C3 du complément,
• des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG).
les lymphocytes T

le récepteur pour l'antigène s'appelle le TCR (T cell receptor).
Les TCR sont constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituant un site de reconnaissance de l'épitope.
Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que des antigènes protéiques. Ceux-ci ne sont jamais natifs : les protéines doivent être découpées en peptides qui sont ensuite associés à des molécules CMH.
Les lymphocytes T expriment également à leur surface :
- la molécule CD3, étroitement associée au récepteur spécifique pour l'antigène (TCR) :
• le TCR est le module de reconnaissance
• CD3 est le module de transduction du signal
- la molécule CD2, est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des cellules présentatrices d'antigène. (LFA pour leucocyte function associated).
On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la présence de protéines membranaires spécifiques :
• les lymphocytes CD8
• les lymphocytes CD4

- les lymphocytes TCD8
ce sont des lymphocytes cytotoxiques (lymphocytes Tc).
Ils reconnaissent l'antigène présenté par une molécule CMH de classe I. Les antigènes présentés sont des antigènes endogènes, produits par la cellule. La reconnaissance est le premier signal d'activation. Un second signal permet l'expression du pouvoir cytotoxique du lymphocyte Tc.
- les lymphocytes TCD4
ce sont des lymphocytes helpers (lymphocytes Th)

Les lymphocytes Th reconnaissent l'antigène si celui-ci leur est présenté par une molécule CMH de classe II. Les antigènes présentés sont des antigènes exogènes qui ont été endocytés par certaines cellules : les cellules présentatrices d'antigènes.
Ils ont pour rôle d'activer des cellules de la réaction immunitaire : les macrophages, les lymphocytes B mais aussi les lymphocytes Tc.
Cette fonction leur a donné leur nom : lymphocytes T helpers ou T auxiliaires.
Selon l'environnement dans lequel ils se trouvent, les lymphocytes Th se différencient soit en lymphocytes Th1 soit en lymphocytes Th2 :
• les lymphocytes Th1 orientent la réponse immunitaire vers l'immunité à médiation cellulaire (lymphocytes Tc),
• les lymphocytes Th2 orientent la réponse immunitaire vers l'immunité à médiation humorale (production d'anticorps).
les lymphocytes ni T ni B
Les lymphocytes ni T ni B sont des lymphocytes ne portant aucun des marqueurs B ou T.
Les cellules dénommées cellules NK (pour Natural Killer) ont été qualifiées de cellules tueuses naturelles parce qu'elles exercent un effet cytotoxique direct sur les cellules anormales : cellules infectées par des virus ou cellules cancéreuses. Un récepteur membranaire détecte l'absence de molécules CMH de classe I à la surface des cellules cibles.
Les cellules NK expriment également des récepteurs pour le fragment Fc des IgG(RFc Ig) : des anticorps reconnaissent un antigène fixé sur la cellule-cible, permettant la fixation de la cellule NK et son activité cytotoxique : c'est la cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante ou ADCC (pour antibody-dependant cell cytotoxicity).
II - Les cellules présentatrices d'antigène
Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH classe I, sont aptes à présenter l'antigène aux lymphocytes cytotoxiques (Tc). Ce ne sont pas, stricto sensu, des CPA mais des cellules cibles puisque la reconnaissance est la première étape de leur destruction.
Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) sont des cellules diverses qui ont en commun la faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II.

Ces cellules peuvent endocyter les antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides, les associer aux molécules CMH de classe II.
L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T auxiliaires ou T-helper (Th).
La plupart des CPA expriment également sur leur membrane des molécules d'adhésion (ICAM pour Inter cellular adhesion molecule) ou LFA3 (lymphocyte function associated).
Les principales cellules présentatrices d'antigène sont :
• le système des phagocytes mononucléés, comprenant les monocytes (c'est la forme circulante) et les macrophages (c'est la forme tissulaire). Les macrophages tissulaires adoptent des morphologies spécifiques de l'organe où ils ont élu domicile : les histiocytes du tissu conjonctif, les cellules de Kupffer du foie, les macrophages alvéolaires du poumon, les astrocytes du système nerveux central.
• les cellules dendritiques présentes dans les zones T des tissus lymphoïdes : les cellules de Langerhans de la peau captent l'antigène et le transportent par voie lymphatique vers les zones T des tissus lymphoïdes où elles se différencient en cellules dendritiques.
• Les lymphocytes B captent l'antigène par le récepteur BCR.
• Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions lymphatiques et de la rate possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (RFc Ig
 ) ou pour le fragment C3 du complément (RC). Grâce à ces récepteurs, elles peuvent fixer les complexes antigène-anticorps et présenter l'antigène aux lymphocytes B, renforçant ainsi la production d'anticorps et la pérennisant car ces antigènes peuvent persister plusieurs mois à la surface des cellules dendritiques folliculaires.
• des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par l'interféron
 , expriment les molécules CMH de classe II.
lII - l'activation des lymphocytes
la transformation lymphoblastique
L'activation des lymphocytes dépend d'abord de la reconnaissance simultanée de l'antigène et de la molécule du CMH de classe I ou de classe II :
• molécules de classe I + peptide endogène reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques,
• molécules de classe II + peptide exogène reconnus par les lymphocytes T- helpers.

La reconnaissance de l'antigène constitue le premier signal, mais, pour que le lymphocyte soit activé, un second signal est nécessaire : il est fourni par des molécules d'adhésion et par des cytokines.
Le lymphocyte activé est le siège de modifications morphologiques et physiologiques considérables :
augmentation de taille, dispersion de la chromatine, apparition de nucléoles, augmentation importante du nombre des ribosomes et d'autres organelles intracytoplasmiques (Golgi - mitochondries), apparition de lysosomes et de vacuoles de pinocytose, passage de la phase G1 à la phase S : on désigne volontiers cette cellule transformée sous le nom de lymphoblaste ou immunoblaste.
Rapidement, le lymphoblaste se divise et donne naissance à deux types de lymphocytes qui ont acquis des propriétés nouvelles : ce sont les lymphocytes effecteurs et les lymphocytes mémoire.
Les lymphocytes B effecteurs se transforment en plasmocytes qui vont produire les anticorps c'est à dire la forme soluble du BCR exprimé par le lymphocyte B activé.
Les lymphocytes T effecteurs synthétisent des facteurs solubles appelés cytokines et deviennent les acteurs de l'immunité à médiation cellulaire.
Les lymphocytes mémoire :
un nouveau contact avec l'antigène entraîne une réponse dite secondaire. Les cellules mémoire sont immédiatement activées : les lymphocytes effecteurs sont plus nombreux, la réponse secondaire est donc plus rapide, plus intense que la réponse primaire. Elle sera également plus spécifique grâce à une sélection des lymphocytes possédant des récepteurs de haute affinité pour l'antigène.
La transformation lymphoblastique peut être obtenue in vitro par l'action d'autres agents que l'antigène (c'est donc une activation non spécifique) en particulier :
• des lectines : phytohémagglutinine, concanavaline A, pokeweed
• certains produits bactériens : endotoxines
LES ORGANES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Les cellules lymphoïdes prennent naissance, sont différenciées et sont stockées dans des organes lymphoïdes spécialisés.
Les lymphocytes sont issus des cellules souches hématopoïétiques totipotentes (puisque capables de donner naissance à toutes les lignées cellulaires du sang), présentes successivement dans le sac vitellin, le foie et la rate chez l'embryon puis la moelle osseuse chez l'enfant et l'adulte. Les cellules souches hématopoïétiques se différencient en cellules souches lymphoïdes qui donnent naissance aux lymphocytes pro-T et aux lymphocytes pro-B.
Les organes lymphoïdes centraux vont assurer la différenciation et la maturation de ces lymphocytes :
• le lymphocyte pro-T migre dans le thymus,
• le lymphocyte pro-B migre dans la bourse de Fabricius.
La bourse de Fabricius est un organe primaire propre aux oiseaux. Chez l'homme (et les autres mammifères) c'est dans la moelle osseuse elle-même qu'a lieu la différenciation et la maturation des lymphocytes pro-B (B pour Bone-marrow).
Les lymphocytes T (pour Thymus) et B (pour Bourse de Fabricius) fonctionnels, repérables par des marqueurs leur conférant le label "Tc", "Th" ou "B" et sélectionnés par la qualité de leurs récepteurs pour l'antigène, vont s'établir dans les organes lymphoïdes périphériques.
Les organes lymphoïdes périphériques

Ces organes reliés entre eux par la circulation sanguine et la circulation lymphatique sont les ganglions lymphatiques, la rate et le système immunitaire commun aux muqueuses (le MALT).
Ce sont les organes dans lesquels se déroulent les réactions immunitaires : les lymphocytes T et B sont prêts à proliférer en réponse aux diverses stimulations antigéniques.
Les lymphocytes B et T sont des SDF : ils circulent par les voies sanguines ou lymphatiques et peuvent ainsi atteindre tous les territoires de l'organisme. Ils peuvent ainsi, temporairement, s'établir dans un autre organe lymphoïde.
Cette "recirculation" des lymphocytes est un élément capital palliant l'impossibilité qu'a l'organisme d'exprimer en tout site et à n'importe quel moment l'intégralité du répertoire immunologique.
I - Les organes lymphoïdes primaires

- Le thymus
Les cellules pro-T médullaires (ou prothymocytes) colonisent le thymus.
Le thymus est situé derrière le sternum, dans le médiastin antérieur, au-dessus du cœur (le "manteau du cœur").
Le thymus est un organe lympho-épithélial constitué de deux lobes séparés par une cloison et entourés d'une capsule. Chaque lobe thymique est divisé en lobules par des travées conjonctives. L'irrigation est assurée par des vaisseaux provenant des artères thoraciques.
Chaque lobule comprend deux zones :
• une zone périphérique, le cortex, peuplé de "thymocytes corticaux" qui sont produits par la multiplication des prothymocytes de la moelle osseuse;
• une zone médullaire qui contient, en densité plus faible, des lymphocytes T matures et différenciés.
On trouve, tant dans la corticale que dans la médullaire, des cellules épithéliales, des cellules dendritiques et des macrophages :
• les cellules épithéliales
produisent des hormones thymiques qui influencent la maturation des thymocytes. D'autres, dans la médullaire, forment des agrégats appelés corpuscules de Hassal, dont la signification est obscure.
• les cellules dendritiques et les macrophages sont des cellules présentatrices d'antigène (CPA) et expriment donc les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II.
En migrant du cortex vers la zone médullaire, le thymocyte cortical se différencie progressivement, exprimant à chaque étape des protéines de surface (les molécules CD) :
• le thymocyte cortical exprime CD1, CD4 et CD8.
• le thymocyte médullaire n'exprime plus CD1. Il possède un récepteur TCR spécifique d'un déterminant antigénique, il exprime CD3 (associé au TCR) et, soit CD4, soit CD8.
la sélection thymique
Les récepteurs TCR étant produits au hasard des recombinaisons génétiques, il existe un risque que certains d'entre eux reconnaissent les antigènes du soi comme étrangers. Une telle reconnaissance aurait comme conséquence une autodestruction des cellules de l'individu par son propre système immunitaire.
Les thymocytes porteurs de tels récepteurs doivent donc être éliminés : c'est la sélection des lymphocytes.
Le TCR des lymphocytes T doit reconnaître en même temps un épitope associé à une molécule CMH de classe I ou II. La sélection des lymphocytes se fait donc en deux temps :
1° temps : une "sélection positive", dans le cortex, qui sélectionne les thymocytes corticaux capables de reconnaître les molécules du CMH.
Les cellules du thymus sont porteuses des molécules du CMH et vont les présenter aux TCR des thymocytes :
• si le TCR ne reconnaît pas de molécule CMH : il est éliminé par apoptose.
• si le TCR reconnaît une molécule CMH : il est conservé.

La sélection des lymphocytes est impressionnante : 5 % des thymocytes seulement sont conservés : les lymphocytes qui ont reconnu une molécule CMH de classe I deviendront des lymphocytes CD8 , ceux qui ont reconnu une molécule de classe II deviendront des lymphocytes CD4 .
Les lymphocytes conservés migrent ensuite vers la médullaire.
2° temps : une "sélection négative", dans la médullaire, qui élimine par apoptose les thymocytes reconnaissant les auto-antigènes du soi associés à une molécule du CMH :
• si le TCR reconnaît le complexe CMH + peptide du soi, il est éliminé par apoptose.
• si le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH + peptide du soi, il est conservé.
• Les lymphocytes conservés sont des lymphocytes immunocompétents : ils peuvent quitter le thymus pour aller coloniser les organes lymphoïdes périphériques.
• Le thymus ne possède pas de circulation lymphatique, de sorte que les lymphocytes T qui en sont sortis n'y reviennent jamais.
• Le thymus subit, à partir de la puberté, une involution très progressive mais ne disparaît jamais complètement.

- La moelle osseuse
La moelle osseuse est localisée dans les os plats et dans les épiphyses. Elle est constituée d'un réseau de fibrilles vascularisé par des sinus sanguins. Elle contient des cellules adipeuses et du tissu hématopoïétique (moelle rouge) dans lequel se trouvent les cellules souches hématopoïétiques totipotentes.
Les cellules hématopoïétiques totipotentes se différencient en progéniteurs "déterminés", à l'origine de toutes les cellules sanguines : hématies, plaquettes, monocytes, macrophages, lymphocytes pro-T, lymphocytes pro-B.
Outre sa fonction d'organe producteur, la moelle se comporte également comme un organe lymphoïde primaire pour la différenciation et la maturation des lymphocytes B.
La différenciation des lymphocytes pro-B en lymphocyte B se déroule en plusieurs étapes conduisant à l'individualisation de stades cellulaires : pré B et cellules B immatures caractérisés chacun par l'organisation du réarrangement des gènes codant le BCR, et par l'expression des molécules de surface.
Comme les cellules épithéliales du thymus, les cellules du stroma de la moelle interviennent en se liant aux précurseurs des lymphocytes B et en produisant des facteurs de croissance nécessaires à la multiplication des cellules.
la sélection médullaire
Puisque les BCR sont produits au hasard des réarrangements génétiques, il existe aussi un risque que ceux-ci reconnaissent les antigènes du soi comme étrangers . Les lymphocytes B porteurs de tels récepteurs doivent donc être éliminés.
Les cellules de la moelle osseuses expriment des molécules CMH de classe I et II qu'elles présentent aux lymphocytes pré-B immatures :
• soit le BCR reconnaît une molécule CMH : la liaison entraîne la mort du lymphocyte par apoptose.
• soit le BCR ne reconnaît pas les molécules CMH : il est sélectionné, devient immunocompétent et quitte la moelle osseuse par voie sanguine.
II- les organes lymphoïdes secondaires

A la sortie des organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes sont devenus des lymphocytes immunocompétents Tc, Th ou B capables de reconnaître un antigène :
 la reconnaissance ne dépend pas de l'antigène.
Les cellules immuno-compétentes colonisent les organes lymphoïdes secondaires ; cette colonisation commence chez l'homme un peu avant la naissance. Les lymphocytes T et B ne se répartissent pas au hasard : par le "homing", chaque population va élire domicile dans des zones particulières.
C'est au sein de ces formations lymphoïdes périphériques qu'a lieu rencontrent cellules immuno-compétentes et antigène pour initier la réponse immunitaire.
les ganglions lymphatiques

On dénombre environ 1000 ganglions répartis dans tous les points de l'organisme. Ce sont de petits organes arrondis ou réniformes de 1 à 15 mm de diamètre entourés d'une capsule. Ils sont disposés sur le trajet des voies lymphatiques, particulièrement au niveau des confluents.
Le parenchyme ganglionnaire comprend trois zones successives : les zones corticale, paracorticale et médullaire.
• dans la zone corticale, la plus externe, on trouve des amas ovalaires de lymphocytes B.
• avant stimulation antigénique, ces follicules appelés primaires sont au repos et formés de petits lymphocytes B serrés les uns contre les autres et de cellules dendritiques folliculaires.
• 3 à 5 jours après avoir rencontré l'antigène, ils se transforment en follicules secondaires, comprenant alors trois régions : deux croissants entourant un centre clair. Un croissant dense, siège de la multiplication des lymphocytes B alimente le centre germinatif clair où les lymphocytes sont transformés en immunoblastes, précurseurs des plasmocytes. Le second croissant, moins dense est formé de lymphocytes au repos.
• la zone paracorticale (la région moyenne) est une aire thymo-dépendante, riche en lymphocytes T et en cellules présentatrices d'antigènes : cellules dendritiques ou cellules interdigitées.
• la zone médullaire est une zone mixte dans laquelle on trouve lymphocytes B et T, plasmocytes et macrophages.

Grâce au drainage par la lymphe, les ganglions permettent la surveillance de nombreux territoires : la peau, les organes profonds, via le tissu interstitiel des tissus.
La lymphe arrive au ganglion par les lymphatiques afférents et se répand dans l'espace sous capsulaire. Elle traverse la corticale puis la médullaire et sort par les lymphatiques efférents qui se réunissent entre eux pour former des vaisseaux lymphatiques confluant dans le canal thoracique qui se jette dans la veine sous-clavière
La circulation lymphatique s'effectue dans un seul sens, des tissus vers le sang en traversant les ganglions.
La lymphe apporte les antigènes au ganglion (microbes, cellules anormales) où ils sont captés par les cellules présentatrices d'antigènes qui les présentent aux lymphocytes T de la zone paracorticale. Si la réponse est humorale, les lymphocytes Th migrent vers les follicules de la médullaire : La coopération Th-B active des lymphocytes B qui, devenus plasmocytes, passent dans la médullaire où sont produits les anticorps ou vont s'établir dans la moelle osseuse.
La vascularisation des follicules est particulière : l'endothélium des veinules post-capillaires est constitué de cellules turgescentes entre lesquelles les lymphocytes peuvent passer du sang vers le parenchyme ganglionnaire.
- la rate

La rate, de forme ovale, est l'organe lymphoïde le plus volumineux : elle mesure environ 12 cm de longueur. Elle est située dans l'hypocondre gauche, entre la grosse tubérosité de l'estomac et le diaphragme.
La rate est branchée sur la circulation sanguine et son rôle est important dans l'épuration du sang : ce filtre laisse passer 100 à 200 ml par minute. Elle n'est pas drainée par une circulation lymphatique.
La rate est enveloppée d'une capsule de tissu conjonctif dense et de fibres musculaires lisses et éparses. Le parenchyme de la rate est formé de deux différents types de tissus : la pulpe rouge et la pulpe blanche.
• la pulpe blanche se compose essentiellement de tissu lymphoïde prenant la forme de manchons entourant les rameaux artériels contenant essentiellement des lymphocytes T. Autour de la pulpe blanche on trouve une zone marginale au sein de laquelle des lymphocytes B s'assemblent avec des cellules dendritiques pour former des follicules.
• la pulpe rouge qui occupe le plus grand espace est constituée d'un réseau de sinus veineux et de cordons cellulaires, les cordons de BILLROTH, formant un tissu réticulé lâche qui contiennent des hématies, des leucocytes, des macrophages et des plasmocytes.
• La rate est le lieu principal de capture des antigènes injectés dans la circulation sanguine : la pulpe rouge est un filtre à antigènes et la pulpe blanche est l'organe de réponse.
Les antigènes présents dans le sang sont amenés par l'artère splénique et ses ramifications jusqu'aux manchons périartériels. Ils entrent alors en contact avec les cellules dendritiques qui les présentent aux lymphocytes T ou avec les cellules dendritiques folliculaires qui les présentent aux lymphocytes B de la zone marginale et génèrent des plasmocytes.
Fonctions de la rate :
• la rate est l'organe phagocytaire principal, les macrophages spléniques filtrant le sang des germes circulants et des hématies parasitées.
l'ablation de la rate prédispose à des infections graves, avec une susceptibilité particulière pour les bactéries encapsulées : (pneumocoque, Haemophilus influenzae, méningocoque). L'infection est la cause du décès chez 35 % des patients splénectomisés. Le risque de paludisme est également accru.
• la rate est un lieu de synthèse des anticorps vis-à-vis des antigènes amenés par voie sanguine, avec ou sans coopération avec les lymphocytes T.
• la production de lymphocytes B mémoire dans les follicules lymphoïdes de la zone marginale.
• la constitution d'une "réserve" de cellules sanguines prête, en cas de besoin, à être injectée dans la circulation grâce à une contraction de l'organe (c'est la "chasse splénique").
- Le tissu lymphoïde annexé aux muqueuses
Le tissu lymphoïde annexé aux muqueuses constitue à lui seul un système : le système immunitaire commun aux muqueuses encore dénommé MALT (pour mucosal associated lymphoïd tissue). Ce système assure la protection de plus de 400 m2 de muqueuses exposées aux risques de l'environnement : muqueuse oculaire, respiratoire, digestive, urogénitale…
On y remarque une prépondérance de la réponse humorale sur la réponse cellulaire avec une production considérable d'anticorps appartenant à l'isotype IgA. Ces anticorps sont capables de traverser les muqueuses donc d'en assurer la protection.
A l'orée des voies aériennes supérieures se trouvent les amygdales et les végétations adénoïdiennes dans lesquelles de nombreux follicules lymphoïdes participent à la surveillance immunitaire contre les infections bactériennes et virales ; on les désigne par le sigle BALT (bronchus associated lymphoïd tissue).

Dans le tube digestif , des îlots lymphoïdes disséminés dans la muqueuse intestinale, appelés plaques de Peyer lorsqu'ils sont volumineux, constituent le GALT (gut associated lymphoïd tissue). Le GALT contient à lui seul plus de cellules immunitaires que tout le reste de l'organisme.
Les plaques de Peyer comportent trois zones :
• l'épithélium de surface renferme des cellules particulières, les cellules M, intercalées entre les entérocytes et spécialisées dans le transport des antigènes.
• des follicules lymphoïdes dont la morphologie est identique à celle des ganglions.
• au dessus des follicules, le dôme contient des lymphocytes B, Th2 et des macrophages.
La réponse immune débute au niveau des follicules lymphoïdes. Les lymphoblastes quittent le follicule et poursuivent leur maturation dans les ganglions mésentériques.
Ils passent dans la circulation générale par le canal thoracique puis vont aller peupler les muqueuses (intestinales et aussi respiratoires) grâce à leurs récepteurs de domiciliation (une intégrine) qui reconnaît un ligand présent sur les veinules de la circulation sanguine intestinale ou respiratoire (une adressine). Il y a là une certaine logique, puisque beaucoup d'antigènes respirés sont également avalés.

LES MOLÉCULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de molécules qu'elles produisent :
• certaines de ces molécules sont des protéines membranaires et servent "d'agents de liaison" intercellulaires,
• d'autres agissent dans l'environnement immédiat sur le site même de la réaction immunitaire,
• d'autres enfin, diffusent à distance et sont des messagers de l'immunité.
Certaines molécules ont des origines variées : les protéines du système du complément sont synthétisés par le foie et, localement par les cellules de la lignée monocyte/macrophage.
I - les anticorps
Ce sont des immunoglobulines constituées de glycoprotéines comprenant quatre chaînes : deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques réunies entre elles par des ponts disulfures.
Une immunoglobuline (Ig) est un anticorps de spécificité inconnue
Un anticorps (Ac) est une immunoglobuline de spécificité connue

Neuf types de chaînes lourdes : et  définissent 9 classes et sous-classes d'immunoglobulines : IgG, (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) IgM, IgA (IgA1 et IgA2) IgD et IgE.
Les chaînes lourdes peuvent être réunies à 2 types de chaînes légère :et  (kappa et lambda).
Les immunoglobulines ont une structure en "Y" :
• les deux branches de l'Y constituent les fragments Fab (fragment antigen binding) dont les extrémités sont les sites de fixation à l'antigène,
• le pied de l'Y est appelée fragment Fc (fragment cristallisable). Il porte la spécificité de classe de l'anticorps, support des fonctions effectrices spécifiques.
Les anticorps synthétisés par les plasmocytes diffusent dans le sérum et les humeurs et se lient à l'antigène pour former des immuns complexes éliminés par les phagocytes.
Diverses cellules sont équipées de récepteurs pour le fragment Fc : les RFc. Selon la classe reconnue par le récepteur on distingue des RFc , RFc , RFc , RFc , RFc .
Des anticorps appartenant à certaines classes sont capables d'activer le système du complément (IgM surtout et IgG) une fois qu'ils sont fixés à l'antigène.
réactions immunitaires ou des récepteurs pour les cytokines permettant à celles-ci d'exercer leur action sur leur cible.
lI - le système du complément
le système du complément est constitué par



• un ensemble de protéines plasmatiques (une vingtaine), dont une, C3, s'avère la plus importante en quantité et en activités.
• 5 protéines membranaires à fonctions régulatrices.
Les protéines plasmatiques peuvent être regroupées en 4 unités fonctionnelles :
• 3 unités d'activation : voie lectine, voie alterne et voie classique ( C3 --> C3a + C3b)
• 1 unité effectrice commune qui conduit à la formation de pores dans la membrane cytoplasmique de la cellule cible.
Le clivage de C3 crée un site labile d'attachement à des accepteurs : surface des bactéries, surface d'un complexe immun (complexe formé par l'union de l'anticorps à l'antigène).
Certaines cellules sont dotées de récepteurs spécifiques pour certains fragments apparaissant au cours de l'activation du système, en particulier les récepteur des fragments de C3 :
• C3b et ses dérivés :4 récepteurs : CR1, CR2, CR3 et CR4
• C3a : C3aR
En recouvrant l'antigène, C3b favorise l'activité phagocytaire puisque les phagocytes possèdent des récepteurs pour C3b.
Les complexes C3b Ag sont captés par certaines cellules présentatrices d'antigènes.
III - les molécules d'adhésion
Les cellules de l'immunité expriment en surface diverses molécules d'adhésion. Certaines sont exprimées en permanence, d'autres sont induite par l'activation de la cellule ou par l'action de cytokines.
Les molécules d'adhésion cellulaire interviennent dans la migration, l'activation et les fonctions effectrices des lymphocytes. Elles appartiennent à diverses classes moléculaires : les sélectines, les intégrines, d'autres appartiennent à la superfamille des immunoglobulines.
Les sélectines engagent l'interaction entre le leucocyte et l'endothélium vasculaire : la fixation est le prélude à la traversée de l'endothélium pour la localisation du leucocyte dans un tissu spécifique. Elles peuvent être exprimées soit sur les leucocytes, soit sur l'endothélium vasculaire.
Les intégrines et les membres de la superfamille des Ig vont faire passer la cellule vers le tissu lymphoïde.
Ces deux familles vont également jouer un rôle important dans les interactions des lymphocytes avec les cellules présentatrices d'antigènes et, plus tard, avec les cellules cibles.

Ainsi :
• la molécule ICAM (intercellular adhesion molecule) est portée par les CPA, son ligand, LFA-1 (lymphocyte function associated), se trouve sur le lymphocyte T4,
• le LFA-3 des CPA se lie au CD2 (ou LFA-2 ) du lymphocyte T4.
IV - Les cytokines

Les cytokines peuvent être décrites comme les hormones du système immunitaire puisqu’elles interviennent dans le dialogue entre lymphocytes, macrophages et autres cellules intervenant au cours de la réaction inflammatoire et des réponses immunitaires.
Elles exercent leurs effets sur les cellules qui les ont produites (effet autocrine), sur d'autres cellules (effet paracrine) ou encore agissent à distance sur des organes ou tissus (effet endocrine).
Ce sont des petites glycoprotéines (PM situé entre 10 et 50 kDa). Il n'y a pas d'homologie dans leur structure. Elles sont toutes synthétisées de novo. On ne les trouve généralement pas dans les cellules au repos et elles ne sont produites qu'à la suite d'une activation.

Les lymphocytes Th sont les principales cellules productrices, mais d'autres cellules en produisent également : les macrophages, les CPA, les fibroblastes les cellules de l'endothélium vasculaire, les cellules épithéliales.
Impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires, elles interviennent aussi dans l'hématopoïèse, l'hémostase, le métabolisme, etc.
La simplification est d'autant plus difficile que les cytokines agissent " en cascade " (l’une peut induire la production de l’autre), qu’elles sont pléiotropes (plusieurs effets sur plusieurs cellules) et redondantes (plusieurs cytokines peuvent partager les mêmes fonctions). Qui plus est, une même cytokine peut être produite par différents types cellulaires et une cellule donnée produit le plus souvent plusieurs cytokines distinctes.
Elles se fixent à des récepteurs membranaires spécifiques, plus ou moins abondants. L'expression de ces récepteurs est souvent soumise à l'action des cytokines elles-mêmes.
Les principales cytokines aujourd'hui connues sont les interleukines (répertoriées de IL-1 à IL-15), les interférons (IFN  , et  ), les facteurs de croissance hématopoïétiques (les "CSF"), les facteurs de nécrose des tumeurs, TNF et TNF ) et le facteur de croissance des tumeurs, TGF .

L'IL-1, le TNF et IL-6 (principalement sécrétés par les macrophages) jouent un rôle majeur dans l'inflammation.
L’IL-1 est aussi un cosignal d'activation des lymphocytes Th : elle stimule leur prolifération, favorise l'expression du récepteur d'IL2 et augmente leur production de cytokines
L'IL-2 est avant tout un puissant stimulant des lymphocytes T, qui en expriment le récepteur spécifique lorsqu'ils sont activés.
Les IL-4, 5 et 6 sont. principalement des activateurs des cellules B, et sont produites notamment par les cellules Th : elles favorisent la différenciation des lymphocytes B et, en contribuant au "switch" (ou "commutation isotypique"), à la synthèse d’anticorps de différentes classes.
Il est d'ailleurs possible de distinguer deux sous-groupes de cellules T "helper", en fonction de leur production de cytokines : les cellules Th1, qui synthétisent de l'IL-2 et de I'IFN sont les médiateurs de l'hypersensibilité retardée, des interactions Th-Tc et de l'immunité cellulaire anti-infectieuse ; alors que les cellules Th2, productrices d'IL-4, 5, 6 et 10 sont les auxiliaires des lyrnphocytes B.
Les IFN sont connus pour leur activité anti-virale. L'IFN active les macrophages et augmente l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité, stimulant donc la de reconnaissance des antigènes par les T cytotoxiques.
Les facteurs de croissance hématopoïétiques (GM-CSF, G-CSF, M-CSF), d'origine principalement fibroblastique et endothéliale, stimulent la multiplication et la différenciation des lignées conduisant aux granulocytes et aux monocytes/macrophages. L'IL-3 est, quant à elle, un facteur de croissance hématopoïétique à "large spectre", produit par les cellules T.
Les TNF ont une action anti-tumorale et un effet cachectisant, le TNF est impliqué dans la physiopathologie du choc septique.

cytokines impliquées dans

la prolifération et la différenciation des lymphocytes T
IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7,
(IL-10  )
l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules B
IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-13, IFN
l'hématopoïèse
IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF,
l'activation des macrophages et des granulocytes
IFN , GM-CSF, G-CSF,M-CSF, IL-3, IL-8, (IL-10  )
activités cytotoxiques
TNF , TNF , IFN , IL-12



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